摘要：目的　通過對中G藥典、美G藥典和英G藥典中溶出度、釋放度測定方法的比較，使廣大藥物分析工作者了解其異同，為新藥開發(fā)及進(jìn)出口檢驗(yàn)服務(wù)。方法　就其歷史沿革，**新版所采用的儀器裝置和結(jié)果判定等方面進(jìn)行比較和討論。結(jié)果　三G藥典收載的儀器裝置各有異同，結(jié)果判定差異較大，應(yīng)引起注意。結(jié)論　如何能準(zhǔn)確有效地監(jiān)控藥物釋放過程，仍是有待深入研究和完善的課題。
關(guān)鍵詞　溶出度；釋放度；中G藥典；美G藥典；英G藥典
中圖分類號：R921　文獻(xiàn)標(biāo)識碼：E
文章編號：1001-2494(2000)07-0491-04
　　溶出度和釋放度是指藥物從片劑、膠囊劑和其它緩釋、控釋制劑中，在規(guī)定介質(zhì)內(nèi)，在一定條件下的溶出速度和溶出程度，是評價(jià)藥物制劑質(zhì)量的內(nèi)在指標(biāo)，是制劑質(zhì)量控制的重要手段。
　　在藥檢工作中，經(jīng)常要查閱中G藥典、美G藥典和英G藥典。中G藥典是我G藥品的**高法典，而美G藥典和英G藥典由于歷史悠久，技術(shù)先進(jìn)又具有代表性，在世界各G有較大影響。有些G家沒有藥典，而以美G藥典和英G藥典為標(biāo)準(zhǔn)，在世界藥品貿(mào)易中也常以其標(biāo)準(zhǔn)來要求。綜觀新版三G藥典所收載的溶出度、釋放度檢查方法在很多方面趨向一致，但又在某些方面存在差別。下面僅就其歷史沿革，**新版所采用的儀器裝置和結(jié)果判定要求等方面進(jìn)行比較和討論。
1　歷史沿革
1.1　中G藥典
　　中G藥典在1985年版引入溶出度檢查法時(shí)，設(shè)定籃法、槳法及類似于流室法的裝置等3種裝置，1990年版僅保留了前2種裝置，1995年版中增訂了小杯法裝置，并引入了釋放度檢查法，**2000年版又增加了測定透皮貼劑釋放度所需的槳碟裝置，方法發(fā)展很快。
1.2　美G藥典
　　美G藥典自1970年版（第18版）率先引入溶出度檢查法，**初只設(shè)轉(zhuǎn)籃法裝置，且無圖例。1975年版（第19版）增加了轉(zhuǎn)籃法的圖例，但與現(xiàn)在試驗(yàn)的籃法裝置也不相同。1980年版（第20版）增設(shè)了槳法裝置和改造后的崩解儀兩種裝置，未給出圖例，也無統(tǒng)一的儀器配件尺寸規(guī)格。1985年版（第21版）起，規(guī)定了與現(xiàn)在溶出度試驗(yàn)所用籃法、槳法相同的裝置，并引入釋放度檢查法，對緩釋、腸溶制劑的溶出進(jìn)行監(jiān)控，裝置與溶出度檢查裝置相同。1990年版（第22版）在上述規(guī)定的基礎(chǔ)上，又增加了測定透皮貼劑的三種裝置：槳碟法(paddle over disk)，筒法(cylinder)及往復(fù)碟法(reciprocating disk)。**美G藥典1995年版（第23版），用于溶出度、釋放度測定的儀器增**7種，而**新版2000年版（第24版）在此基礎(chǔ)上又進(jìn)一步在設(shè)備上增加和完善，以適應(yīng)更多劑型的要求。目前美G藥典第24版已成為收載溶出度、釋放度測定方法**多，規(guī)定**為詳盡的藥典。
1.3　英G藥典
　　英G藥典在1973年版中規(guī)定了地高辛片的溶出度和釋放度檢查，在1988年版引入溶出度檢查法，設(shè)籃法、槳法兩種裝置，1993年版增加流室法裝置，但未規(guī)定藥物釋放度檢查法。在1998年版中，有關(guān)內(nèi)容變化較大，按G際協(xié)調(diào)會（ICH）提出的要求，將試驗(yàn)片（個(gè)）數(shù)由5改為6，還增加了透皮貼劑的溶出度測定法(dissolution test for transdermal patches)，并相應(yīng)規(guī)定了3種裝置。
　　由三G藥典溶出度和釋放度檢查法的歷史沿革可見，隨著藥品品種的增加，各G藥典對藥品的溶出度，釋放度檢查越來越重視，要求也越來越嚴(yán)格。**新版三G藥典各論中收載的溶出度、釋放度檢查品種數(shù)量見表1。
表1　**新版三G藥典各論中收載的溶出度、釋放度檢查品種數(shù)量比較
　藥典名稱 溶出度檢查品種數(shù) 釋放度檢查品種數(shù)
中G藥典2000年版 180 15
美G藥典第24版 515 36
英G藥典1998年版 　83 　0
注: 英G藥典中尚未引入釋放度概念，其收載的少數(shù)緩釋、腸溶制劑列在溶出度項(xiàng)下進(jìn)行檢查
2　中、美、英三G新版藥典所采用的儀器裝置
2.1　中G藥典2000年版
　　中G藥典對溶出度和釋放度檢查分開描述。對釋放度的測定又分為緩釋制劑、腸溶制劑和透皮貼劑三種。
　　中G藥典2000年版收載的籃法、槳法2種裝置與美G藥典和英G藥典收載的相應(yīng)裝置一致，另增加的小杯法是具有中G特色的方法，實(shí)際為縮小容積的槳法。上述3種裝置既用于溶出度的測定又用于釋放度的測定。釋放度測定中增訂的透皮貼劑的釋放度檢查以槳法裝置為基礎(chǔ)，用統(tǒng)一規(guī)格的網(wǎng)碟固定貼片。網(wǎng)碟為雙層，將貼片除去背襯夾于其中。此固定方法與美G藥典第24版和英G藥典1998年版中采用的單碟片方法不同，但與英G藥典中池法（cell method）類似。網(wǎng)碟除形式不同外，其大小也不相同。中G藥典的網(wǎng)碟較大，因此在杯中放置位置較高。由于網(wǎng)碟的放置位置不同，取樣點(diǎn)的位置也有所不同。值得注意的是，透皮貼劑釋放度檢查中應(yīng)恒溫于(32±0.5)℃，而非其他劑型檢查方法中的(37±0.5)℃。
2.2　美G藥典第24版
　　在本版藥典中對溶出度和釋放度檢查分開描述。
2.2.1　溶出度　收載裝置1（籃法）和裝置2（槳法）2種，其結(jié)構(gòu)和規(guī)格與中G藥典2000年版、英G藥典1998年版收載的裝置一致。
2.2.2　釋放度　對釋放度的測定又分為緩釋制劑(extended-release articles)、腸溶制劑［delayed-release (enteric-coated) articles］和透皮給藥系統(tǒng)(transdermal delivery systems)3種。
　　緩釋制劑　除裝置1和2外，還推薦了裝置3（往復(fù)筒法reciprocating cylinder）和裝置4（流室法flow-through cell）兩種裝置。
　　裝置3有些類似于崩解儀，儀器包括一圓柱狀平底玻璃容器，置恒溫水浴中。另有一可作往復(fù)運(yùn)動的玻璃圓筒。試驗(yàn)時(shí)將供試品裝入玻璃圓筒中（玻璃圓筒上下兩端用篩網(wǎng)封閉），在平底玻璃容器中做上下往復(fù)運(yùn)動，在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)取樣測定。取樣時(shí)應(yīng)升起往復(fù)筒，取樣點(diǎn)位置在玻璃容器底部和液面中間。
　　裝置4與英G藥典收載的流室法相同。儀器分大小兩個(gè)規(guī)格，均由溶劑儲存瓶，恒流泵，溫控流通池，濾器和樣品收集器組成。試驗(yàn)時(shí)將供試品置于流通池的玻璃珠表面或固定在金屬架片上，并在池頂安好濾膜和濾器，開始試驗(yàn)，用循環(huán)法或非循環(huán)法收集流出的溶液，按各論中方法檢測。
　　延遲釋放制劑（腸溶制劑）　儀器裝置為裝置1或2。
　　透皮給藥系統(tǒng)（TDS）　收載3種裝置，即裝置5～7。水浴溫度均為(32±0.5)℃。
　　裝置5：槳碟法，系在裝置2 的基礎(chǔ)上加一個(gè)支持透皮貼片的碟片，碟片為單片，利用黏合劑或Cuprophan膜固定透皮貼片。
　　裝置6：筒法，此儀器與裝置1有些相似，只是用不銹鋼圓筒代替轉(zhuǎn)籃。試驗(yàn)中用黏合劑或Cuprophan膜固定透皮貼片，放入杯中試驗(yàn)，在規(guī)定時(shí)間取樣測定。
　　裝置7：往復(fù)碟法（reciprocating disk），此儀器根據(jù)貼片的形狀和用途不同設(shè)計(jì)4種樣品支持架，其中兩種用于口服緩釋片的測定。試驗(yàn)時(shí)，將透皮貼片的背襯除去，將其固定于相應(yīng)的樣品架上，并使樣品浸于溶出介質(zhì)中。試驗(yàn)中機(jī)械裝置帶動樣品架按規(guī)定的頻率和振幅做上下往復(fù)運(yùn)動，在規(guī)定時(shí)間取樣測定。
2.3　英G藥典1998年版
　　英G藥典1998年版中對片劑和膠囊劑及透皮貼劑的溶出度檢查分開描述，但未提出釋放度檢查法。正文中收載的幾個(gè)緩釋制劑大多未明確規(guī)定檢測方法。
2.3.1　片劑和膠囊劑的溶出度測定法　片劑和膠囊劑的溶出度檢查法設(shè)置了籃法、槳法和流室法三種裝置。本版與上一版藥典不同的是，本版將轉(zhuǎn)槳的尖角改為了圓角。
2.3.2　透皮貼劑的溶出度測定法　透皮貼劑的溶出度測定法收載了3種裝置：①槳碟法裝置，與美G藥典24版中裝置5相同。②池法裝置,以槳法裝置為基礎(chǔ)，采用提取池(extraction cell)固定樣品。③轉(zhuǎn)筒法(rotating cylinder method)裝置，與美G藥典24版中裝置6相同。
　　從以上的比較可見，三G藥典收載的儀器裝置各有異同，其中以美G藥典收錄的儀器裝置種類**多。
3　結(jié)果判定
3.1　中G藥典2000年版
3.1.1　溶出度測定法　檢查的6片（個(gè)）中每片（個(gè)）的溶出量，按標(biāo)示含量計(jì)算，均應(yīng)不低于規(guī)定限度（Q）；除另有規(guī)定外，限度（Q）為標(biāo)示量的70％。如6片（個(gè)）中僅有1片（個(gè)）低于規(guī)定限度，但不低于Q－10％，且其平均溶出度不低于規(guī)定限度時(shí)，仍可判為符合規(guī)定。如6片（個(gè)）中有1片（個(gè)）低于Q－10％，應(yīng)另取6片（個(gè)）復(fù)試，初復(fù)試的12片（個(gè)）中僅有2片（個(gè)）低于Q－10％，且其平均溶出度不低于規(guī)定限度時(shí)，亦可判為符合規(guī)定。供試品的取用量如為2片（個(gè)）或2片（個(gè)）以上時(shí)，計(jì)算每片（個(gè)）的平均溶出量，均不得低于規(guī)定限度（Q）；不再復(fù)試。
3.1.2　釋放度測定法　**法：用于緩釋、控釋制劑。照溶出度測定法項(xiàng)下進(jìn)行，但**少采用3個(gè)時(shí)間取樣。除另有規(guī)定外，應(yīng)符合下述規(guī)定：6片（個(gè)）中每片（個(gè)）各時(shí)間測得的釋放度按標(biāo)示量計(jì)算，均應(yīng)符合規(guī)定。如各時(shí)間測定值有1片（個(gè)）不符合規(guī)定范圍，但其平均釋藥量均符合規(guī)定范圍，仍可判為符合規(guī)定；如**后時(shí)間釋藥量有1片（個(gè)）低于規(guī)定值10％，且不低于20％者，應(yīng)另取6片（個(gè)）進(jìn)行復(fù)試。初復(fù)試的12片（個(gè)），其平均釋藥量均應(yīng)符合各時(shí)間規(guī)定范圍，且**后時(shí)間釋藥量低于規(guī)定值10％者不超過2片（個(gè)），亦可判為符合規(guī)定。
　　第二法：用于腸溶制劑。除另有規(guī)定外，應(yīng)符合下列規(guī)定。
　　酸中釋放量：6片（個(gè)）中每片（個(gè)）釋放量均應(yīng)不大于標(biāo)示量的10％，如有1片（個(gè)）大于10％，其平均釋放量不大于標(biāo)示量的10％，仍可判為符合規(guī)定。
　　緩沖液中釋放量：6片（個(gè)）中的每片（個(gè)）釋放量按標(biāo)示量計(jì)算，應(yīng)不低于規(guī)定限度（Q），除另有規(guī)定，Q為標(biāo)示量的70％。如6片（個(gè)）中僅有1片（個(gè)）低于規(guī)定限度，但不低于Q－10％，且其平均釋放度不低于規(guī)定限度時(shí)，仍可判為符合規(guī)定。如6片（個(gè)）中有1片（個(gè)）低于Q－10％，且不低于Q－20％，應(yīng)另取6片（個(gè)）復(fù)試。初復(fù)試的12片（個(gè)）中僅有2片（個(gè)）低于Q－10％，且其平均釋放量不低于規(guī)定限度時(shí)，亦可判為符合規(guī)定。
　　第三法：用于透皮貼劑，判斷標(biāo)準(zhǔn)同**法。
　　以上結(jié)果判斷中所示的10％，20％是指相對于標(biāo)示量的百分率（％）。
3.2　美G藥典第24版
3.2.1　溶出度　按下面三個(gè)步驟進(jìn)行測試，凡符合其中一個(gè)步驟的要求，即判為符合規(guī)定。①取供試品6片（個(gè)），每片（個(gè)）溶出量按標(biāo)示量計(jì)算，均應(yīng)不低于規(guī)定限度Q＋5％。若不符合，做下步試驗(yàn)。②另取6片（個(gè)）測試，初復(fù)試的12片（個(gè)）中應(yīng)無溶出量低于Q－15％者，且其平均溶出量應(yīng)不低于規(guī)定限度。若不符合，做下步試驗(yàn)。③另取12片（個(gè)）測試，初復(fù)試的24片（個(gè)）中應(yīng)無溶出量低于Q－25％者，且低于Q－15％者不多于2片（個(gè)），其平均溶出量應(yīng)不低于規(guī)定限度。
　　美G藥典24版新增了取樣混合后（pooled sample）進(jìn)行測定的溶出度方法及結(jié)果判斷：分三個(gè)階段試驗(yàn)，符合任一階段要求，即判為符合規(guī)定。①取供試品6片（個(gè)），其平均溶出量應(yīng)不低于規(guī)定限度Q＋10％。若不符合，做下步試驗(yàn)。②另取6片（個(gè)）測試，初復(fù)試的12片（個(gè)）的平均溶出量應(yīng)不低于規(guī)定限度Q＋5％。若仍不符合，做下步試驗(yàn)。③另取12片（個(gè)）測試，初復(fù)試的24片（個(gè)）的平均溶出量應(yīng)不低于規(guī)定限度Q。
　　以上結(jié)果判斷中所示的5％，10％，15％，25％是指相對于標(biāo)示量的百分率（％）。
3.2.2　釋放度　分緩釋制劑、腸溶制劑、透皮給藥系統(tǒng)三種。
　　緩釋制劑　按下面三個(gè)步驟進(jìn)行測試，凡符合其中一個(gè)步驟的要求，即判為符合規(guī)定。①供試品6片（個(gè)）各規(guī)定時(shí)間測得的釋藥量應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)，**后時(shí)間點(diǎn)釋藥量應(yīng)不低于規(guī)定值。若不符合，做下步試驗(yàn)。②另取6片（個(gè)）測試，初復(fù)試的12片（個(gè)）在各規(guī)定時(shí)間測得的平均釋藥量應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)，**后時(shí)間點(diǎn)平均釋藥量應(yīng)不低于規(guī)定值，且在規(guī)定時(shí)間內(nèi)不得有釋藥量超出規(guī)定范圍10％者，在**后時(shí)間釋藥量不得有低于規(guī)定值10％者。若不符合，做下步試驗(yàn)。③另取12片（個(gè)）測試，初復(fù)試的24片（個(gè)）在各規(guī)定時(shí)間測得的平均釋藥量應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)，**后時(shí)間點(diǎn)平均釋藥量應(yīng)不低于規(guī)定值。24片（個(gè)）中超出規(guī)定范圍10％者不得多于2片；**后時(shí)間釋藥量低于規(guī)定范圍10％者不得多于2片，且在規(guī)定時(shí)間內(nèi)不得有釋藥量超出規(guī)定范圍20％者，在**后時(shí)間釋藥量不得有低于規(guī)定值20％者。
　　以上結(jié)果判斷中所示的10％，20％是指相對于標(biāo)示量的百分率（％）。
　　延遲釋放制劑（腸溶制劑）　酸中釋放量：按下面三個(gè)步驟進(jìn)行測試，凡符合其中一個(gè)步驟的要求，即判為符合規(guī)定。①6片（個(gè)）中每片（個(gè)）釋放量均應(yīng)不大于標(biāo)示量的10％，否則做下步試驗(yàn)。②另取6片（個(gè)）測試，初復(fù)試的12片（個(gè)）平均釋藥量不得大于標(biāo)示量的10％，每片（個(gè)）的釋藥量不得大于標(biāo)示量的25％，否則做下步試驗(yàn)。③另取12片（個(gè)）測試，初復(fù)試的24片（個(gè)）的平均釋藥量，不得大于標(biāo)示量的10％，每片（個(gè)）的釋藥量不得大于標(biāo)示量的25％。緩沖液中釋放量：除另有規(guī)定，限度Q為75％，Q值是酸中釋放量和緩沖液中釋放量的總和。按下面三個(gè)步驟進(jìn)行測試，凡符合其中一個(gè)步驟的要求，即判為符合規(guī)定。①6片（個(gè)）中的每片（個(gè)）在規(guī)定時(shí)間測得的釋放量按標(biāo)示量計(jì)算，應(yīng)不低于Q＋5％，否則做下步試驗(yàn)。②另取6片（個(gè)）測試，初復(fù)試的12片（個(gè)）在規(guī)定時(shí)間測得的平均釋藥量應(yīng)不低于Q值，并不得有低于Q－15％者，否則做下步試驗(yàn)。③另取12片（個(gè)）測試，初復(fù)試的24片（個(gè)）在各規(guī)定時(shí)間測得的平均釋藥量應(yīng)不低于Q值，低于Q－15％者不得多于2片（個(gè)），并不得有低于Q－25％者。
　　以上結(jié)果判斷中所示的Q值，5％，10％，15％，25％是指相對于標(biāo)示量的百分率（％）。
　　透皮給藥系統(tǒng)（TDS）：按下面三個(gè)步驟進(jìn)行測試，凡符合其中一個(gè)步驟的要求，即判為符合規(guī)定。①供試品6片（個(gè)）各規(guī)定時(shí)間測得的釋藥量應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)，若不符合，做下步試驗(yàn)。②另取6片（個(gè)）測試，初復(fù)試的12片（個(gè)）在各規(guī)定時(shí)間測得的平均釋藥量應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)，并不得有超過規(guī)定范圍10％者。若不符合，做下步試驗(yàn)。③另取12片（個(gè)）測試，初復(fù)試的24片（個(gè)）在各規(guī)定時(shí)間測得的平均釋藥量應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)，超出規(guī)定范圍10％者不得多于2片（個(gè)），并不得有超出規(guī)定范圍20％者。
　　以上結(jié)果判斷中所示的10％，20％是指相對于規(guī)定范圍上下邊界平均值的百分率（％）。
3.3　英G藥典1998年版
3.3.1　溶出度測定：6片（個(gè)）中每片（個(gè)）的溶出量按標(biāo)示量計(jì)算，均應(yīng)不低于規(guī)定限度（Q），除另有規(guī)定，Q為標(biāo)示量的70％。如有1片（個(gè)）低于限度，應(yīng)另取6片（個(gè)）復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。供試品的取用量如為2片（個(gè)）或更多時(shí)，計(jì)算每片（個(gè)）的溶出量，均不得低于規(guī)定限度，除另有規(guī)定，Q為標(biāo)示量的70％，不再復(fù)試。
3.3.2　透皮貼劑的釋放度：判定結(jié)果未作統(tǒng)一規(guī)定。英G藥典認(rèn)為對于各不同廠家生產(chǎn)的品種繁多的緩釋、控釋制劑，很難給出能正確評價(jià)其產(chǎn)品藥物釋放情況的單一標(biāo)準(zhǔn)，故未作統(tǒng)一規(guī)定。
　　由比較可見，三G藥典在結(jié)果判定中差異較大，在藥品檢驗(yàn)過程中，我們應(yīng)注意區(qū)別。
4　小　結(jié)
　　通過以上對三G藥典溶出度、釋放度方法進(jìn)行簡述和比較，可以看出：在儀器裝置和測定方法上，各G越來越趨于統(tǒng)一。如英G藥典將試驗(yàn)樣品數(shù)由5改為6。但三G藥典在內(nèi)容上還有很多差異并各有特色。美G藥典比較開放，對新技術(shù)、新方法的應(yīng)用處于較**的地位，而英G藥典態(tài)度較為謹(jǐn)慎，中G藥典則具有中G特色。在結(jié)果判定上，三G藥典差異較大，各G有自己的習(xí)慣做法，需要引起藥物分析工作者的注意。尤其是涉及到進(jìn)口藥品復(fù)核、委托檢驗(yàn)、進(jìn)口樣品考核及我G藥品出口前檢驗(yàn)時(shí)，更需注意三G藥典的差別。
　　經(jīng)過幾十年的研究和發(fā)展，溶出度和釋放度檢查法越來越成熟，已經(jīng)成為制劑質(zhì)量控制的重要手段。因?yàn)槿艹龆群歪尫哦葯z查可以反映主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質(zhì)、生產(chǎn)工藝的差異，已經(jīng)有越來越多的制劑都要做溶出度或釋放度試驗(yàn)。除了作為一般質(zhì)量控制方法外，溶出度和釋放度試驗(yàn)有時(shí)也視為評價(jià)各種制劑生物利用度的體外方法。因此，除了已有的儀器方法外，各G都大力發(fā)展新的、能更好模擬制劑在體內(nèi)溶出、釋放過程的儀器。在這一方面，美G藥典顯示出其獨(dú)特的超前意識。美G藥典23版中，在藥物釋放度項(xiàng)下詳盡描述和推薦使用的儀器，現(xiàn)版（24版）的各論中幾乎都有應(yīng)用實(shí)例。對于G外藥廠針對自己產(chǎn)品（如各種緩釋制劑、透皮貼劑等）開發(fā)的溶出度和釋放度測定用裝置和方法，美G藥典都能及時(shí)評價(jià)和收載。另外，還有部分的儀器和方法也用于溶出度和釋放度的檢查，如轉(zhuǎn)瓶法（rotating bottle method）等，但尚未收載于任何一G藥典中。故對緩釋、控釋、透皮給藥等新型制劑系統(tǒng)，如何能更準(zhǔn)確有效地監(jiān)控其藥物釋放過程，仍是一個(gè)有待深入研究和完善的課題。
許鳴鏑（中G藥品生物制品檢定所，北京 100050）
胡琴（北京市藥品檢驗(yàn)所，北京 100035）