1 　前　言
藥物是一種特殊商品,凡是涉及用于藥物的原料、輔料、包裝材料、診斷試劑、試驗動物,以及制藥環(huán)境、藥檢儀器等,都必須符合G家藥典及有關(guān)規(guī)定。藥物溶出度是指藥物在規(guī)定介質(zhì)中,在一定條件下從片劑或膠囊等固體制劑中溶出的速度和溶出的程度。藥物溶出度直接影響藥物在體內(nèi)的吸收和利用,是評價藥物質(zhì)量的一個內(nèi)在指標(biāo)。在藥物生產(chǎn)檢驗、臨床療效考察、藥品穩(wěn)定性檢驗、新藥研制、處方篩選、工藝改進[1～8 ]等許多方面都要考察這一指標(biāo)。無論美G、英G、中G還是日本,藥物溶出度檢查實際是指藥物固體制劑按照各G藥典規(guī)定的方法,在一定時間內(nèi)從固體制劑溶入介質(zhì)的累計百分率(以被測試劑標(biāo)示量計算) 。中G藥典(2000 年版) 規(guī)定,片劑或硬膠囊制劑45min 的溶出度應(yīng)大于70 %。一般認(rèn)為下列藥物,必須測定溶出度:(1) 難溶或難吸收的藥物;(2) 治療量與中毒量接近的藥物;(3) 要求緩釋、控釋或長效的藥物;(4) 用于治療嚴(yán)重疾病的藥物;(5) 急救、搶救用的藥物。藥物溶出度檢查是評價制劑品質(zhì)和工藝水平的一種有效手段,也是評價制劑活性成分生物利用度和制劑均勻度的一種有效標(biāo)準(zhǔn),能有效區(qū)分同一種藥物生物利用度的差異,因此是制藥工業(yè)質(zhì)量控制必檢項目之一。從理論上講,藥物的體內(nèi)試驗(包括體內(nèi)藥物動力學(xué)的研究和臨床試驗) 才是評價藥物**根本和**可靠的依據(jù)。20 世紀(jì)80 年代以來,生物利用度成為衡量藥品質(zhì)量的一個重要參數(shù),但生物利用度實驗工作量大、成本高,從藥物生產(chǎn)的實際情況來看,不可能對每一個藥物樣品都采用體內(nèi)實驗來篩選評定。藥物溶出度檢查是一種模擬口服固體制劑在胃腸中溶出過程的體外實驗法。盡管體內(nèi)
檢驗和體外檢驗結(jié)果不會完全一致,但具有一定相關(guān)性[1 ,9～12 ] ,而且溶出度的體外檢驗較體內(nèi)檢驗簡單易行,仍不失為一個經(jīng)濟有效的質(zhì)量檢測、控制手段。本文較系統(tǒng)地綜述了G內(nèi)外藥物溶出度檢查方法與儀器的發(fā)展現(xiàn)狀,及可能的發(fā)展趨勢。
2 　藥物溶出度檢查方法
溶出度檢查裝置一般由模擬胃和檢測裝置兩部分構(gòu)成。模擬胃是一種程序控溫的藥物溶解裝置,用以模擬胃中的環(huán)境,通?？刂茰囟葹?7 ℃,酸度大小隨藥物的不同而不同。根據(jù)溶解裝置的不同,溶出度檢查方法有槳狀攪拌器法、轉(zhuǎn)籃法、流通池法 (flow2through apparatus) 、槳碟法(paddle over disk) 、中池法(cell method)、轉(zhuǎn)筒法(cylinder) 和小杯法等。我G藥典把溶出度檢查方法分為轉(zhuǎn)籃法、槳狀攪拌器法和小杯法。我G藥典2000 年版收載的轉(zhuǎn)籃法、槳狀攪拌器法檢測裝置與美G藥典和英G藥典收載的相應(yīng)裝置一致[13 ] ; 小杯法是具有中G特色的方法,實際為縮小容積的槳狀攪拌器法。轉(zhuǎn)籃法、槳狀攪拌器法以及小杯法是通過攪拌或旋轉(zhuǎn)在介質(zhì)中產(chǎn)生強制對流進行混合。轉(zhuǎn)籃法的主要缺點是網(wǎng)籃或過濾裝置都可能發(fā)生堵塞,槳狀攪拌器法的明顯缺點是樣品可能上浮;采用轉(zhuǎn)籃法和槳狀攪拌器法,溶解度低而劑量大的藥物往往會在溶出液中迅速達到飽和狀態(tài),因此很難測出其溶出度。G外一些藥典還收錄了流通池法、槳碟法、轉(zhuǎn)筒法和中池法等其他方法。其中,流通池法能使樣品一直暴露在均勻無旋渦的新鮮介質(zhì)中,適用于難溶性藥物的溶出度檢查; 在測試中還可以改變pH條件,使測試參數(shù)符合生理條件,比轉(zhuǎn)籃法和槳狀攪拌器法能更好地模擬藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程[14 ] ,是現(xiàn)行藥典溶出度檢查方法的補充和完善。
3 　藥物溶出度檢查儀器
目前常用的智能溶出儀系列,能進行準(zhǔn)確的溫度控制,轉(zhuǎn)籃或攪拌槳的轉(zhuǎn)速可以任意調(diào)節(jié),采用單片機技術(shù)測量實際轉(zhuǎn)速,時間可以自動預(yù)置。我G比較常用的藥物溶出儀是天津大學(xué)無線電廠生產(chǎn)的ZRS - 8G型和D - 800 型智能藥物溶出儀。這兩種儀器的轉(zhuǎn)速分辨率為1 r/ min ,測溫分辨率0. 1 ℃,各方面性能均可達到G家藥典的標(biāo)準(zhǔn)。該廠開發(fā)研制的ADUV8 型藥品溶出取樣紫外分析檢測系統(tǒng),可進行全封閉在線工作;八通道蠕動泵可自動取樣、回液,多點取樣時無須補液;專門設(shè)計的雙光束紫外分光光度計具有八連池樣品測試功能,可對8 個樣品進行快速、連續(xù)測定,并可通過選配不同光程的石英流通池(0. 5cm ,0. 2cm ,0. 1cm) ,實現(xiàn)2 、5 、10 倍稀釋。在美G,很多藥廠采用Beckman 公司的Du - 60系列紫外監(jiān)測自動溶出儀,Waters 公司和Hanson公司合作開發(fā)的高效液相色譜定量自動溶出儀。使用Du - 60 系列自動溶出儀的整個溶出實驗都是自動進行的,儀器使用方便、省時、可靠。Waters 公司和Hanson 公司合作開發(fā)的高效液相色譜自動溶出儀系統(tǒng)能將多種成分分離,避免了有效成分光譜的互相干擾和輔料成分光譜的干擾,所以很受歡迎。
G外還有一種帶半透膜的溶出儀[15 ] ,如荷蘭Lab2CAT 公司的PTSWO 溶出儀,能更好地模擬藥物在人體腸胃中的吸收過程。常用的檢測器有紫外- 可見分光光度計和高效液相色譜儀。近年來,G外又推出一種反射光譜定量檢測器,如美GDelphian 公司的Rainbow 檢測器[16～18 ] 。這種檢測器有一個特殊設(shè)計的探頭,探頭能發(fā)射激光,同時又能接收經(jīng)過規(guī)定距離(光程)后反射回來的反射光。反射光經(jīng)光纖傳**儀器的光電池,根據(jù)出射光和反射光強度的不同可計算溶液的濃度。使用Rainbow 檢測器時,可以把探頭直接插入溶解裝置進行實時監(jiān)測,不用把樣品取出放入紫外- 可見分光光度計,避免了取樣帶來的誤差。Rainbow 檢測器在原理上屬于紫外- 可見光檢測器,不同的是,使用紫外- 可見分光光度計時,在取樣管和流通池中是溶有樣品的溶液,而使用Rain2bow 檢測器時,只有光纖中光的傳輸。
4 　檢測結(jié)果判斷
藥物溶出度檢測儀器裝有6 套模擬胃裝置,可供6 份樣試同時檢測溶出度。每個藥片的溶出量,按標(biāo)示含量計算,6 片均應(yīng)不低于規(guī)定值(Q) ;除另有規(guī)定外,Q 為標(biāo)示含量的70 %。如6 片中僅有1～2 片低于規(guī)定值,但不低于Q - 10 % ,且平均溶出量不低于規(guī)定值,仍可判定為符合規(guī)定。如6 片中有1～2 片低于Q - 10 % ,應(yīng)另取6 片復(fù)試;如初、復(fù)試的12 片中僅有2 片低于Q - 10 % ,且平均溶出量不低于規(guī)定值,亦可判為符合規(guī)定。如供試品的取用量為2 片或2 片以上,每片的平均溶出量,均不低于規(guī)定值(Q) ,則可不再復(fù)試[19 ] 。
5 　干擾因素及其消除措施
藥物溶出度檢測在實際應(yīng)用中存在的主要干擾因素有氧氣的存在,藥物微小顆粒,波長偏差,藥物在溶出儀上的吸附效應(yīng)等。
5. 1 　氧氣的影響及消除
在攪拌過程中,氧氣會產(chǎn)生氣泡,影響固體制劑的溶出度[20 ,21 ] 。因此,必須排除介質(zhì)中的氧氣。脫氣的方法有多種[22 ,23 ] ,常用的方法是,把介質(zhì)加熱**45 ℃,同時緩慢攪拌,然后在真空條件下過濾,快速攪拌5min。然而,在把介質(zhì)轉(zhuǎn)移**藥物溶解裝置的過程中,往往也會引入大量氧氣。在這個過程中,介質(zhì)中的含氧量會增加到原來的275 %[24 ] 。**近美G有人制成空心攪拌槳,從空心攪拌槳中通入氦氣,達到排除氧氣的目的。該裝置附有一個三通閥,空心攪拌桿可用來取樣[25 ] 。除氧該裝置的結(jié)構(gòu)如圖1 所示。

實驗表明,處理后介質(zhì)的氧氣含量明顯下降。實驗所用三種介質(zhì)為去離子水、0. 05mol/ L HCl 和
磷酸鹽緩沖溶液(pH = 7. 4) 。將三種介質(zhì)分別放入溶解裝置, 然后通入氦氣, 在37 ℃、攪拌漿轉(zhuǎn)速100rpm 條件下,通氣6min。除氧裝置的除氧效果如圖2 所示。這種方法適用于各類介質(zhì),氦氣使用量很低,只要1min 就可達到美G藥典的要求,有望得到廣泛應(yīng)用。
5. 2 　藥物微小顆粒的影響及消除
若在被檢測溶液中存在微小顆粒,光通過時會產(chǎn)生散射現(xiàn)象,從而使測量結(jié)果偏高(即出現(xiàn)正誤
差) 。使用普通的紫外- 可見光檢測器時,可在取樣管端口連接一個雙層過濾器(約0. 8μm 和0. 5μm) ,以濾去被檢測溶液中的微小顆粒,大大降低溶液對光的散射低。使用Rainbow 檢測器時,可使用基線校正方法消除正誤差。具體方法是,在藥品**大吸收波長處測量一吸收值,再在另一波長處測量基體的吸收值,計算兩者之差。
5. 3 　波長偏差的影響及消除
中G藥典對儀器的波長準(zhǔn)確度未作具體規(guī)定,但規(guī)定試樣的測量波長與**大吸收波長允許的誤差僅為2nm[26 ] 。使用高效液相色譜法時,分離后用紫外- 可見光檢測器檢測,所用單色光的波長與**大吸收波長的偏差一般為6～10nm ,這會在一定程度上增加噪聲,因此應(yīng)當(dāng)使用高精確度、高準(zhǔn)確度和高靈敏度的紫外- 可見分光光度計作為高效液相色譜儀的檢測裝置。



5. 4 　藥吸附效應(yīng)的影響及消除
藥物在溶解裝置或過濾器上有少量吸附,會使測量結(jié)果偏低。因此,在實驗前必須洗凈溶解裝置,并確保其無劃痕。過濾器上的吸附也影響測量結(jié)果,可以采用反沖的方法[27 ]加以消除。
6 　藥物溶出度檢查的發(fā)展趨勢
各G藥典20 世紀(jì)70 年代以后相繼引入藥物溶出度檢查。幾十年來,藥物溶出度檢查方法與儀器已取得很大進展[28 ] ,尤其是80 年代以來,隨著計算機技術(shù)、傳感器技術(shù)和其他高新技術(shù)的發(fā)展,溶出度檢查技術(shù)有了更大的飛躍。目前的發(fā)展方向主要是研制高靈敏度、快速、自動、簡便、經(jīng)濟的藥物溶出度檢測儀器和方法,而自動化是其發(fā)展的主要趨勢。
 
 
參考文獻
1 　祝莉莎,孫殿甲. 中G藥學(xué)雜志,2000 ,35 (11) :750
2 　宗紅心,趙鈺,李競. 中G藥學(xué)雜志,2000 ,35 (2) :110
3 　趙瑞芝,歐潤妹,袁小紅. 中G藥學(xué)雜志,2001 ,36 (2) :101
4 　周宇,蔣雪濤,周建標(biāo)等. 中G藥學(xué)雜志,2001 ,36 (10) :
673
5 　李鳳前,胡晉紅,朱全剛等. 中G藥學(xué)雜志,2002 ,37 (2) :
461
6 　呂竹芬,譚載友,張蜀等. 2000 ,17 (6) :461
7 　高聲傳,郭濤,陳濟民等. 中G醫(yī)院醫(yī)學(xué)雜志,2001 ,21
(3) :133
8 　樊宏偉,喬亞閑,程彥文等. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2000 ,
34 (3) :223
9 　李鳳前,陸彬,陳文彬. 中G藥學(xué)雜志,2001 ,36 (7) :458
10 　吳琳華,付紅焱,劉紅梅等. 中G藥學(xué)雜志,2001 ,36 (6) :
397
11 　黃小玲,黃東亮. 中G藥業(yè),2000 ,9 (3) :27
12 　張立超,胡晉紅,李珍等. 上海醫(yī)院藥學(xué),2000 ,11 (1) :13
13 　許鳴鏑,胡琴. 中G藥學(xué)雜志,2000 ,35 (7) :491
14 　殷恭寬. 物理藥學(xué). 北京:北京醫(yī)科大學(xué)中G協(xié)和醫(yī)科大
學(xué)聯(lián)合出版社11993 ,292.
15 　張霖澤,**蘭勤,Narnit H S. 中G藥學(xué)雜志, 1995 , 30
(6) :366
16 Aldridge P K, Koskteck L J . Dissolution Technologies ,
1995 ,2 (4) :10
17 Bynum K C , Kraft E , Pocreva J et al. Dissolution Tech2
nologies ,1999 ,6 (4) :3
18 　Bynum K, Kassis A , Gehrlein L , Palermo P. Application
and Validation of a U. V Fiber Optic Dissolution System.
Dissolution Testing Conference ,Philadelphia ,PA ,2001
19 　中G藥典2001 年版增訂本
20 　Hanson W A. Hansonbook of Dissolution Testing. Eugene
Oregon :Aster Publishing Corporation ,1991
21 　USP. XXIV. 1943
22 　馬學(xué)文. 現(xiàn)代藥品檢驗學(xué). 北京: 人民軍醫(yī)出版社會,
23 Griffith M E ,Curly T E , Martin G P. Dissolution Tech2
nologies ,1997 ,4 (1) :16
24 Diebold S M ,Dressman J B. Pharm Ind ,1998 ,60 :354
25 Schatz C ,Ulmschneider M ,Altermatt R , Marrer S. Disso2
lution Technologies , 　2000 ,7 (1) :20
26 　孫G新. 分析測試儀器通訊,1997 ,7 (3) :150
27 　Liu X Z ,Fang Z L. Anal Chim Acta ,1998 ,358 :103
28 　Hanson R. Dissolution : Passt Present & Future . FDA
Workshop ,Philadelphia ,PA , 1996