一、概 述
1．中藥固體制劑的研究進(jìn)展
　　制劑是根據(jù)藥典、藥品標(biāo)準(zhǔn)、處方手冊(cè)等收載的應(yīng)用比較普遍并較穩(wěn)定的處方，將原料藥物按某種劑型制成的具有一定規(guī)格的藥劑，可以直接用于臨床治療或預(yù)防疾病，也可作為其它制劑或方劑的原料。劑型一般指藥物制劑的類別，是藥物經(jīng)加工制成的適宜于預(yù)防或醫(yī)療的**終應(yīng)用形式。中藥固體制劑約占全部制劑品種的2／3，其服用、攜帶、生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏方便，應(yīng)用廣泛。
　　固體劑型在《五十二病方》中已有記載，如餅、丸、丹、等?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中也記載有丸、散等固體劑型。建G以來(lái)，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)手段對(duì)傳統(tǒng)劑型進(jìn)行了發(fā)掘、繼承和改進(jìn)。如將水泛丸改為濃縮丸、將粉末片改為浸膏片或半浸膏片、將顆粒劑改為膠囊劑或片劑等。同時(shí)借鑒現(xiàn)代藥劑理論和現(xiàn)代科技手段，開(kāi)發(fā)創(chuàng)制了一批新劑型、新品種，如：蘇冰滴丸、清開(kāi)靈注射液、復(fù)方丹參氣霧劑、葛根芩連微丸等，從而減少用藥劑量、提高臨床療效、降低毒副作用,豐富了臨床用藥。
　　近年來(lái)，隨著新輔料、新技術(shù)、新工藝、新設(shè)備的應(yīng)用以及中、西藥制劑理論的發(fā)展，推動(dòng)了中藥固體制劑的革新，主要體現(xiàn)在新劑型的開(kāi)發(fā)。如以藥物迅速釋放為目的，用以治療急癥的速釋固體制劑(速崩片、分散片、口腔速崩片、速溶片等)；以延緩藥物釋放、減少給藥次數(shù)、避免血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象為目的的緩釋固體制劑(緩釋膠囊、緩釋片、胃內(nèi)滯留片等)；根據(jù)病情需要，以定時(shí)定量釋放藥物的控釋固體制劑(滲透泵型控釋系統(tǒng)、脈沖式釋藥系統(tǒng)、自調(diào)式釋藥系統(tǒng)等)；以減少毒副作用、增強(qiáng)療效的靶向固體制劑(毫微囊、脂質(zhì)體等)。
　　但從總體上來(lái)講，由于中藥本身所固有的復(fù)雜性，在研究方法和生產(chǎn)技術(shù)上與先進(jìn)G家還存在一定的差距，基礎(chǔ)研究工作還較薄弱，特別是新劑型的發(fā)展，還沒(méi)有形成自己獨(dú)特的理論體系和制備技術(shù)，大多借鑒化學(xué)藥品的制劑理論與技術(shù)。隨著多學(xué)科(如中藥制劑工程學(xué)、中藥制劑藥代動(dòng)力學(xué)等)的交叉應(yīng)用，中藥固體制劑必將進(jìn)一步發(fā)展。
　　2．固體制劑溶出度研究現(xiàn)狀
　　溶出度是指藥物在規(guī)定溶劑中與一定條件下，從片劑或膠囊劑等固體制劑的溶出速度和程度，是一種控制藥物制劑質(zhì)量的體外檢測(cè)方法，是以實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ),以溶解為理論，并用數(shù)學(xué)分析手段處理溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)，是研究固體制劑所含主藥的處方組成、輔料的性質(zhì)、生產(chǎn)工藝、粒度等對(duì)制劑質(zhì)量統(tǒng)一性影響的方法。中藥口服固體制劑多以藥材粉末或提取物為原料，有效成分必須通過(guò)崩解及溶出的過(guò)程釋放，吸收進(jìn)入血液，其釋放性能對(duì)所含有效成分在體內(nèi)的吸收有較大的影響。
　　據(jù)記載，1910年德G藥典第V版開(kāi)始收載片劑的崩解時(shí)限試驗(yàn)，但僅試圖依靠崩解時(shí)限作為所有固體制劑在體內(nèi)吸收的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，這顯然很不完善。1967年美GG家處方集12版(NF XII)第二補(bǔ)充版**介紹緩釋片和膠囊的溶出度檢測(cè)以來(lái)，對(duì)固體制劑的溶出度研究不斷進(jìn)展。1970年美G藥典 18版(USP XⅧ)收載了潑尼松片等6個(gè)溶出度檢測(cè)品種，1985年USP XX I收載了370個(gè)品種，1995年USP XXⅢ收載了458個(gè)品種。我G從20世紀(jì) 70年代末已開(kāi)始研究中藥口服固體制劑的溶出度，中G藥典1985年版收載了7個(gè)品種，1990年版收載了43個(gè)品種，1995年版擴(kuò)大為134個(gè)品種，2000年版收載了182種?，F(xiàn)在溶出度檢測(cè)已成為制藥工業(yè)必設(shè)的一個(gè)質(zhì)量控制項(xiàng)目，是評(píng)價(jià)制劑處方、生產(chǎn)工藝、制劑生物利用度的重要指標(biāo)。
　　3．中藥固體制劑溶出度測(cè)定的意義
　　(1)篩選制劑處方與工藝。
　　制劑處方與制備工藝對(duì)藥物的療效有很大的影響，含有等量相同藥物的不同制劑、不同藥廠生產(chǎn)的同一種制劑、甚**同一藥廠生產(chǎn)的同種制劑的不同批號(hào)的臨床療效都可能不一樣。辛勛等對(duì)7個(gè)廠家的9個(gè)批號(hào)的牛黃解毒片的溶出度進(jìn)行了研究，結(jié)果表明T50**快與**慢的相差4．54倍，T90**快與**慢的相差4．26倍，提示各廠家的生產(chǎn)工藝是影響溶出度的主要因素，也是臨床療效不穩(wěn)定的因素之一。對(duì)A廠3批樣品溶出度參數(shù)T90進(jìn)行方差分析，結(jié)果三批樣品之間有顯著性差異。
　　體外溶出度的測(cè)定可以為制劑的處方及工藝篩選提供重要依據(jù)，避免在研制工作中的盲目性。從理論上講，藥物的體內(nèi)過(guò)程才是評(píng)價(jià)藥物的**重要、**可靠的依據(jù)。但在口服固體制劑的研制中，不可能都用費(fèi)時(shí)、費(fèi)錢(qián)的測(cè)生物利用度的方法對(duì)每個(gè)新處方和工藝進(jìn)行篩選和評(píng)價(jià)。盡管體內(nèi)外試驗(yàn)結(jié)果有可能不完全一致，但有一定的相關(guān)性，由于體外溶出度檢驗(yàn)簡(jiǎn)單可行，仍不失一種經(jīng)濟(jì)有效的質(zhì)量檢測(cè)控制手段。
　　通過(guò)溶出度的測(cè)定，可以比較出新劑型的優(yōu)劣；考察研究輔料、載體和稀釋劑對(duì)藥物溶出度的影響及其原理，能科學(xué)地篩選出輔料的品種、用量及**佳處方；考察不同技術(shù)和工藝對(duì)藥物溶出度的影響，對(duì)設(shè)計(jì)新工藝有著重要的意義。**洪光…等用正交設(shè)計(jì)法篩選了11種藥物片劑的**佳處方與工藝。
　　(2)控制固體制劑的內(nèi)在質(zhì)量。
　　據(jù)近10年來(lái)大量統(tǒng)計(jì)，口服固體制劑質(zhì)量問(wèn)題相當(dāng)嚴(yán)重，崩解度合格的同一制劑不同產(chǎn)品，藥物溶出度與臨床療效千差萬(wàn)別。藥物的溶出度與臨床療效存在著顯著的相關(guān)性，而溶出度受原料、輔料、處方組成、包衣用料、顆粒大小、工藝條件和設(shè)備優(yōu)劣等因素的影響。另一方面，溶出度也能反映出體內(nèi)的吸收和藥效情況，而崩解時(shí)限已經(jīng)不能全部反映出體內(nèi)的吸收和藥效情況。#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
　　對(duì)于中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的固體制劑，通過(guò)溶出度(釋放度)的測(cè)定，可以控制藥物的釋放速度和釋放量，避免血藥濃度的“峰谷”現(xiàn)象，降低藥物毒副作用。
　　(3)評(píng)價(jià)口服固體制劑體內(nèi)生物利用度。
　　固體藥物制劑必須經(jīng)崩解、釋放、溶解后才可能被上皮細(xì)胞膜吸收，當(dāng)藥物的溶出速率等于或低于藥物在體內(nèi)的吸收速率時(shí)，溶出速率成為限時(shí)因素，此時(shí)兩者可能出現(xiàn)一定的相關(guān)性。如果溶出與吸收速率有較好的相關(guān)性，說(shuō)明體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果對(duì)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)的行為有一定的意義。由溶出度獲得的數(shù)據(jù)，經(jīng)擬合處理得出一些參數(shù)，與由血藥濃度求出的體內(nèi)藥物吸收特性參數(shù)建立體內(nèi)外參數(shù)間的定量關(guān)系，即體外藥物溶出特性與體內(nèi)藥物吸收特性的關(guān)系。如果體內(nèi)外有顯著性相關(guān)，可用溶出度試驗(yàn)有效地評(píng)價(jià)藥物的體內(nèi)生物利用度。
　　二、影響固體制劑溶出度的因素
　　影響固體制劑中有效成分在體內(nèi)吸收的主要因素有制劑的崩解度、藥物粒子的大小、藥物本身的溶解度及藥物粉粒的結(jié)構(gòu)等，而這些因素都與制劑劑型、制劑處方及制備工藝密切相關(guān)，也就是說(shuō)劑型、制劑處方及工藝與藥物的溶出度直接相關(guān)。
　　1．劑型對(duì)溶出度的影響
劑型與藥物的溶出度有密切關(guān)系。袁今才等分別以黃芩苷、小檗堿、綠原酸及總蒽醌作指標(biāo)測(cè)定牛黃解毒丸和牛黃解毒片的溶出度，結(jié)果顯示，蜜丸的溶出度較糖衣片慢2～3倍。顯然，將牛黃解毒丸改成牛黃解毒片，有利于藥物的釋放。但并非所有丸劑都較片劑的溶出度小，即劑型不是影響溶出度的**因素，如銀翹解毒丸和黃連上清丸由蜜丸改成糖衣片后，釋放速度延長(zhǎng)2倍多。毛冬青干浸膏膠囊2min的釋放量相當(dāng)于糖衣片30min的釋放量，50min時(shí)膠囊劑釋放量為糖衣片的5倍多。蘇冰滴丸T50較冠心蘇合丸快1倍，臨床療效明顯，各項(xiàng)生物參數(shù)均優(yōu)于冠心蘇合丸。 
　　體外溶出度測(cè)定可用于選擇理想的劑型，治療急癥時(shí)，應(yīng)選用溶出度大的劑型，藥物迅速顯效；治療慢性病時(shí)，選用溶出度小的劑型，讓藥物緩慢奏效；治療癌癥時(shí)，應(yīng)選用定位釋放的靶向制劑，以減小對(duì)正常細(xì)胞的毒性。
　　劑型對(duì)溶出度的影響歸根結(jié)底在于制劑處方和工藝的影響，相同藥物的不同劑型其制劑處方與工藝必然不一樣，不同的劑型是作為不同的制劑處方或工藝的外在表現(xiàn)形式而存在的。
　　2．制劑處方對(duì)溶出度的影響
　　制劑處方包括藥物和附加劑兩部份。其中藥物的性質(zhì)(溶解度、晶型、粒徑等)對(duì)固體制劑中有效成分的釋放與溶解有較大的影響，附加劑(輔料的種類、用量等)對(duì)制劑的崩解起主要作用。因?yàn)橹兴幊煞值膹?fù)雜性，在制劑處方的選擇上一般考慮附加劑對(duì)藥物溶出度的影響。附加劑的選擇能影響制劑的釋放性能，中藥青藍(lán)、葛根、蘆丁各自的黃酮提取物分別與不同的輔料制片，結(jié)果說(shuō)明不同的填充劑對(duì)不同的黃酮類藥物的溶出有顯著性影響。以青藍(lán)片用氫氧化鋁、葛根片用碳酸鈉、蘆丁用氧化鋁為好。上海中藥廠試制的加硬脂酸鎂的蘇冰滴丸比不加硬脂酸鎂的蘇冰滴丸溶出速率要低得多。
　　3．制備工藝對(duì)溶出度的影響
　　制備工藝對(duì)體外釋放度也有很大影響。在生產(chǎn)中，工藝上的微小變更，都會(huì)引起制劑釋放度的改變，不同各廠家復(fù)方丹參片，釋放量**高可達(dá)93％，而**低的僅為47％。有人用人參莖葉分別采用4種不同的制備工藝制備片劑，經(jīng)體外釋放度和兔血藥濃度比較，有機(jī)溶媒提取片釋藥**快，血藥濃度**高；生藥片**差；全葉青葉藍(lán)浸膏片、半浸膏片及總黃酮片的釋放度比較表明，3種片劑的T50有顯著的差異，其中浸膏片**慢，總黃酮片**快。
　　三、改善中藥口服固體制劑溶出度的方法
制劑處方及制備工藝是是影響藥物溶出度的主要因素。選擇適宜的輔料及制備工藝來(lái)改善藥物的崩解、釋放及溶出，從而增加藥物在體內(nèi)的吸收。
　　1．優(yōu)化制劑處方
　　固體制劑的崩解或藥物釋放是藥物溶出的前提，易溶藥物崩解度的優(yōu)劣可以代表溶出度的好壞，而對(duì)于不溶性或難溶性藥物制劑的崩解度并不能代表藥物的充分吸收。改進(jìn)崩解度是改善溶出度的重要手段之一，因此，選用各種能促進(jìn)崩解的輔料及有助溶、增溶作用的附加劑都可影響藥物的溶出度。 
　　選用性能良好的崩解劑能獲得崩解度較好的固體制劑。如在中藥銀黃片的制備中，通過(guò)正交試驗(yàn)對(duì)輔料的種類和用量進(jìn)行了篩選，結(jié)果以混合加入5％的羧甲基淀粉鈉，使其崩解時(shí)間由1小時(shí)縮短**十幾分鐘。穿心蓮內(nèi)酯片采用全粉末直接壓片法制備，處方中加入微晶纖維素使片劑崩解得很快，有利于藥物的吸收。
　　表面活性劑是一種廣泛作為增溶劑、助溶劑、潤(rùn)濕劑和乳化劑的附加劑，表面活性劑低濃度時(shí)能潤(rùn)濕藥物粒子表面，提高溶解速度，還有溶解脂質(zhì)的作用，改變上皮細(xì)胞的通透性，對(duì)于許多被動(dòng)擴(kuò)散難以吸收的藥物，因加入表面活性劑而吸收增加。常用的助溶劑或表面活性添加劑有吐溫類、低分子PVP和低分子PEG等。如穿心蓮內(nèi)酯難溶于水，有報(bào)道以PEG6000為載體，將穿心蓮內(nèi)酯制成固體分散體，并以微晶纖維素混勻，壓制成片，實(shí)驗(yàn)證明所制成的片劑在溶出速度、溶解度、粒度等方面較原片劑為優(yōu)。
　　2．改進(jìn)制備工藝#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
　　固體制劑的制備工藝也是影響其溶出度的關(guān)鍵因素，改變制備工藝也可提高藥物溶出度，提高藥物的生物利用度。
　　(1)改變混合與制粒工藝。
　　通過(guò)藥物或輔料粉末的有序混合，使藥物分散吸附于載體表面，防止細(xì)粉凝集，增大藥物與溶出介質(zhì)的接觸面，從而加快藥物的溶出速度。輔料與藥物的混合有內(nèi)加法與外加法，將藥材或提取物細(xì)粉與輔料混合均勻制成顆粒的內(nèi)加法，崩解作用起自顆粒的內(nèi)部，使顆粒全部崩解，但由于崩解劑包于顆粒內(nèi)，與水接觸較遲緩，因此崩解作用較弱；而將輔料與干燥的顆粒混合后壓片的外加法，片劑的崩解速度較快，但其崩解作用發(fā)生在顆粒與顆粒之間，崩解后往往呈顆粒狀而非細(xì)粉狀。內(nèi)、外加法可同進(jìn)克服上述兩種方法的缺點(diǎn)，是較理想的方法。
　　固體分散技術(shù)是將藥物以微粒、微晶或分子狀態(tài)等均勻分散在載體中，以增加難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物口服后的生物利用度，常用的方法有熔融法、溶劑法和熔融一溶劑法，如蘇冰滴丸、復(fù)方丹參滴丸等是固體分散體在中藥固體制劑中的典型應(yīng)用。周毅生等以熔融法制備葛根素固體分散體，能顯著提高葛根素的溶出度。另外將藥物吸附于不溶性載體或用β-環(huán)糊精包合來(lái)改善藥物的溶出度。張洪等應(yīng)用β-環(huán)糊精先包合冰片，再與三七、丹參浸膏顆?；旌蠅浩瞥傻膹?fù)方丹參片，增加了冰片的溶出度。
　　(2)藥物微粉化處理。
　　藥物粒子大小是影響其溶出度的因素之一，藥物粒子越小，其比表面積越大，有利于藥物的溶出。微粉化是通過(guò)增大表面積而達(dá)增溶目的的**方法，藥物微粉化處理包括機(jī)械法與化學(xué)法。
　　機(jī)械粉碎法是應(yīng)用高速旋轉(zhuǎn)式粉碎機(jī)、氣流粉碎機(jī)或膠體磨將藥物粉碎成小于10µm的微粒。一般難溶性藥物經(jīng)微粉化處理后自片劑中的溶出速度顯著加快，生物利用度也提高。如石膏、冰片、雄黃、朱砂等都是難溶或不溶于水的藥物，通常也是以100～120目的粉末直接加人到丸劑或散劑中去，若將這類藥材經(jīng)微粉化處理或水飛法處理，使藥物的粒子控制在10µm以下，是促進(jìn)其溶解和吸收的有力措施。蘇瑞強(qiáng)等比較了普通粉碎與超微粉碎制成的愈風(fēng)寧心片的溶出度，結(jié)果普通粉碎的在60分鐘的溶出度為69.6％，而超微粉碎所制得的溶出度在40min就已超過(guò)70％，且普通粉碎制得的愈風(fēng)寧心片批間的溶出度有較大的差異，而超微粉碎的各批次之間的差異較小。
　　機(jī)械粉碎法加工時(shí)常難以避免雜質(zhì)及微生物，重結(jié)晶、加合物解吸及相轉(zhuǎn)移法可克服這一不足之處。對(duì)于中藥制劑，大多是以復(fù)方的形式出現(xiàn)，其物質(zhì)基礎(chǔ)也多為復(fù)雜的混合物，難以通過(guò)化學(xué)法達(dá)到藥物的微粉化，對(duì)于以有效單體為原料的制劑，可以采用化學(xué)法實(shí)現(xiàn)微粉化，提高制劑的溶出度及生物利用度。
　　(3)改變干燥工藝
　　干燥方法對(duì)固體制劑的溶出度也有較大影響，傳統(tǒng)的加熱干燥制得的顆粒往往較硬，不利于藥物的溶出。冷凍干燥是將被干燥液體物料冷凍成固體，在低溫減壓條件下利用冰的升華性能，使藥料低溫脫水而達(dá)到干燥目的，以冷凍干燥技術(shù)制備的冷凍速溶片在數(shù)秒鐘迅速溶解，吸收較普通口服固體制劑快，生物利用度高，且服用方便，服用時(shí)不需用水輔助吞咽是其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，特別適用于吞咽困難者及臥床、老幼病人用藥。
　　噴霧干燥是用噴霧器將料液噴成霧滴分散在熱氣流之中，將水分迅速蒸發(fā)達(dá)到干燥的目的。因料液經(jīng)霧化成10～60μm的霧滴，比表面積大，得到的藥物粉末具有很好的溶解性。用噴霧干燥法制得顆粒色澤均勻，溶化后溶液澄清，無(wú)懸浮物及焦屑，而以烘箱加熱干燥制得的顆粒溶化后溶液不澄清，有顆粒狀懸浮物存在。沈繼紅等利用噴霧干燥技術(shù)，使共軛亞油酸微囊化，其溶出度40min達(dá)到90.17％，超過(guò)藥典要求的在45min內(nèi)溶出有效成分的量超過(guò)標(biāo)示量的70％。
　　四、中藥溶出度研究存在的問(wèn)題
　　化學(xué)藥品有效成分明確，溶出度指標(biāo)明晰。中藥成分復(fù)雜，有效成分多不確切，在人體內(nèi)起作用的不是某個(gè)成分，往往是某幾個(gè)成分或者某幾類組分，這就給溶出度指標(biāo)成分的選擇帶來(lái)了困難。另外中藥指標(biāo)成分的測(cè)定方法尚有待改進(jìn)。就目前中藥固體制劑質(zhì)量研究現(xiàn)狀而言，相當(dāng)一部分固體制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含測(cè)指標(biāo)的選擇不盡合理，方法不盡科學(xué)，不能有效地做到控制中藥制劑質(zhì)量的目的，中藥溶出度的研究更是需要一個(gè)循序漸進(jìn)的過(guò)程。
　　五、溶出度測(cè)定發(fā)展趨勢(shì)
　　20世紀(jì)70年代后許多G家的藥典相繼引入藥物溶出度檢查，溶出度試驗(yàn)不斷改進(jìn)及完善，設(shè)備趨于自動(dòng)化，這大大有助于對(duì)現(xiàn)代制劑的客觀評(píng)價(jià)和提高制劑的質(zhì)量。尤其是20世紀(jì)80年代以來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)、傳感器技術(shù)和其他高新技術(shù)的發(fā)展，溶出度檢查技術(shù)有更大的飛躍。其發(fā)展方向主要是研制高靈敏度、快速、自動(dòng)、簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的溶出度檢測(cè)儀器和方法，而自動(dòng)化是發(fā)展的主要趨勢(shì)。